Peptídeos Natriuréticos tipo B (BNP e NT-ProBNP) para pacientes de 18 a 44 anos com insuficiência cardíaca / Type B Natriuretic Peptides (BNP and NT-ProBNP) for patients 18 to 44 years old with heart failure

INTRODUÇÃO: A dosagem dos níveis séricos de peptídeos natriuréticos cerebrais (BNP e o Nterminal do pró-hormônio do peptídeo natriurético do tipo B - NT-proBNP) é frequentemente utilizada em pacientes elegíveis para estabelecer o diagnóstico e a gravidade da insuficiência cardíaca. Na Diretriz do Ministério da Saúde preconiza-se a dosagem de peptídeos natriuréticos tipo B (BNP ou NT-proBNP) em duas situações: 1. Diagnóstico de IC de forma complementar à ecocardiografia nos casos com risco baixo a moderado e suspeita da doença; 2. Critério para a utilização de sacubitril/valsartana. O procedimento de dosagem de peptídeos natriuréticos tipo B (NBP e NT-proBNP) foi incorporado ao Sistema Único de Saúde em 2020 por meio da Portaria (retificação) n°296 de 03/04/2020 da Secretaria de Atenção Especializada à Saúde (SAES). Neste momento estabeleceu-se como idade mínima para acesso ao procedimento a de 45 anos. Entretanto, em 2021, por meio da Portaria n° 78 de 27/01/21 da SAES incorporou-se o medicamento sacubitril/valsartana para o tratamento de insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida em pacientes classificados, segundo a New York Heart Association (NYHA), na classe II, com idade inferior a 75 anos e com elevação dos peptídeos cerebrais natriuréticos. Segundo a Portaria n° 78 de 2021, estabeleceu-se um limite inferior de idade de 18 anos para ter acesso ao medicamento. Dessa forma, faz-se necessário expandir a faixa etária elegível para ter acesso ao procedimento de dosagem de peptídeos natriuréticos para incluir o segmento de 18 a 44 anos. EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: A Secretaria de Ciência, Tecnologia, Inovação e Insumos Estratégicos em Saúde (SCTIE) tornou pública, por meio da publicação da Portaria nº 40, de 8 de agosto de 2019, a decisão de incorporar o sacubitril/valsartana para o tratamento de insuficiência cardíaca crônica em pacientes com classe funcional NYHA II e BNP > 150 (ou NTProBNP > 600), com fração de ejeção reduzida (FEVE < ou = 35%), idade menor ou igual a 75 anos e refratários ao melhor tratamento disponível, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS. Dessa forma, a recomendação da Comissão acatada pela SCTIE já previa a utilização da dosagem de peptídeos natriuréticos do tipo B em adultos diagnosticados com insuficiência cardíaca e com indicação inicial de tratamento com sacubitril/valsartana. Entende-se, portanto, que seja dispensável uma nova análise de evidências clínicas sobre a utilização da dosagem desses peptídeos na faixa etária de 18 a 44 anos. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Elaborou-se uma análise de impacto orçamentário na perspectiva do Sistema Único de Saúde no horizonte temporal de cinco anos a partir da série histórica da produção ambulatorial do procedimento de dosagem de peptídeos natriuréticos tipo B no SUS. Por meio de regressão linear estimou-se a provável produção do exame para o período de 2023 a 2024 para indivíduos na faixa etária acima de 45 anos. Em seguida, por proporcionalidade, utilizando como balizador a incidência da doença nas diferentes faixas etárias (maiores que 45 anos e entre 18 e 44 anos) derivou-se o número de exames esperados para a população mais jovem. O impacto orçamentário incremental estimado para a ampliação do procedimento de dosagem de peptídeo a natriuréticos para a faixa etária de 18 a 44 anos variou entre R$ 96.876 e R$ R$ 97.864, para os anos de 2023 e 2027, respectivamente, somando no período de cinco anos aproximadamente R$ 500.000,00. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Após buscas nas bases ClinicalTrials e Cortelis foram encontradas cinco tecnologias já com registro na Anvisa que são compatíveis com a realização da dosagem de peptídeos natriuréticos tipo B. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Este relatório sofreu uma ampla modificação em relação à versão incialmente submetida para a Conitec. Isso ocorreu porque a primeira versão fora elaborada em momento anterior à possibilidade de acessar os dados consolidados sobre a produção ambulatorial dos procedimentos de dosagem dos peptídeos natriuréticos e também sobre a utilização de sacubitril/valsartana. No momento em que esses dados consolidados foram avaliados, como explicou-se no relatório, identificou-se que uma análise de impacto orçamentário baseada em demanda epidemiológica causaria uma grande distorção em relação à real projeção de exames que seriam realizados entre 2023 e 2027. Essa percepção se formou pela análise dos dados referentes ao número de serviços no SUS que vem ofertando o serviço de dosagem dos peptídeos natriuréticos no período de 2020 a 2022, ainda reduzido e em ampliação. Isso significa que o serviço vem se estruturando para que possam ofertar esse serviço e seria de fato o fator determinante do número de procedimentos realizados no SUS. Desta forma, optouse por refazer a análise com dados de demanda aferida. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Durante a 115ª reunião ordinária da Conitec em 1º de dezembro de 2022 o plenário emitiu por unanimidade recomendação favorável à ampliação de uso do procedimento de dosagem de peptídeos natriuréticos tipo B (BNP e NT-ProBNP) para a fixa etária de 18 a 44 anos. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Pelo exposto, os membros do Comitê de Produtos e Procedimentos presentes na 116ª Reunião Ordinária, realizada no dia 15 de março de 2023, deliberaram, por unanimidade, recomendar a ampliação de uso da dosagem de peptídeos natriuréticos tipo B (BNP e NT-ProBNP) para o diagnóstico da insuficiência cardíaca em pacientes de 18 a 44 anos no SUS, conforme as Diretrizes Brasileiras para Diagnóstico e Tratamento da Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 802/2023. DECISÃO: Ampliar o uso do procedimento de dosagem de peptídeos natriuréticos tipo B (BNP e NT-ProBNP) para a fixa etária de 18 a 44 anos, conforme as Diretrizes Brasileiras para Diagnóstico e Tratamento da Insuficiência Cardíaca com Fração de Ejeção Reduzida, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, publicada no Diário Oficial da União nº 89, seção 1, página 222, em 11 de maio de 2023.

Evaluación clínica y económica del uso de sacubitrilo/valsartán en la insuficiencia cardiaca aguda / Clinical and economic evaluation of the use of sacubitril/valsartan in acute heart failure

CONTEXTO: La ICA se define como la aparición rápida o gradual de signos o síntomas de IC, lo bastante graves para que el paciente necesite atención médica urgente que lleva al ingreso hospitalario no planificado o a la atención en el servicio de urgencias. Los pacientes con ICA requieren evaluación urgente y el inicio o la intensificación del tratamiento, incluidos fármacos intravenosos y procedimientos. La ICA es la mayor causa de hospitalizaciones de personas de más de 65 años y se asocia con tasas elevadas de muerte y reingreso. La mortalidad hospitalaria varía entre el 4 y el 10%. La mortalidad al año después del alta puede ser del 25 al 30%, con tasa de reingreso superior a 45%. La ICA se puede presentar como una primera manifestación de la IC (de novo) o, más frecuentemente, como consecuencia de una descompensación aguda de la IC crónica. Comparados con los pacientes con descompensación aguda de la IC crónica, los pacientes con IC de nueva aparición pueden tener una tasa más alta de mortalidad hospitalaria, pero las tasas de mortalidad y reingresos después del alta son más bajas. Factores extrínsecos pueden precipitar, pero no causar la ICA en pacientes con disfunción cardiaca preexistente. La gravedad clínica y la evolución en el hospital están determinadas por la compleja interacción entre los factores precipitantes, el sustrato cardiaco y las comorbilidades del paciente. El proceso diagnóstico de la ICA comienza en el momento del primer contacto médico y continúa durante las fases iniciales, a efectos de identificar la presentación clínica, diagnosticar y tratar en el momento oportuno las posibles causas, los factores desencadenantes y las comorbilidades que pudieran suponer riesgo para la vida. Además de los signos clínicos, el proceso diagnóstico incluye ECG y la ecocardiografía, siempre que sea posible. Pueden hacerse pruebas adicionales como radiografía de tórax y ecografía pulmonar para confirmar el diagnóstico de ICA. Se deben medir las concentraciones plasmáticas de péptido natriurético (BNP, NT-proBNP o MR-proANP) cuando el diagnóstico sea incierto. Las concentraciones normales de péptido natriurético hacen poco probable el diagnóstico de ICA. Se pueden describir cuatro presentaciones clínicas con algunos solapamientos entre ellas: 1. Insuficiencia cardiaca en descompensación aguda 2. Edema pulmonar agudo 3. Insuficiencia ventricular derecha aislada 4. Choque cardiogênico. MÉTODOS: Para dar respuesta a la pregunta propuesta, se realizó una búsqueda sistemática en las bases de datos de Pubmed, CENTRAL (Cochrane), y de la Biblioteca Médica de Salud (BVS), utilizando tesauros (MeSH), así como términos libres sin limitaciones por edad, sexo, año de publicación, tipo de estudio, ni idioma. Se utilizan las siguientes palabras clave: acute heart failure, acute descompensated heart failure, insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca crónica descompensada, LCZ696, ARNi, sacubitrilo, valsartán, sacubitrilo/valsartán. Para los aspectos económicos se utilizaron los siguientes términos: acute heart failure, sacubitrilo/valsartán, cost analysis, cost effectiveness, cost utility, cost benefit, economic evaluation, budget impact, health technology assessment en las bases de datos de Pubmed, y BVS. RESULTADOS: Se evaluaron tanto de forma conjunta como separada los desenlaces de mortalidad y rehospitalización. En su evaluación en conjunto, la mortalidad por todas las causas o rehospitalización por insuficiencia cardiaca o implantación de dispositivo de asistencia ventricular o el ingreso a lista de espera para trasplante cardiaco, S/V fue superior a enalapril en pacientes adultos con insuficiencia cardiaca aguda (de novo o con empeoramiento de insuficiencia cardiaca crónica) con fracción de eyección ≤40%, con diferencia estadísticamente significativa. De igual forma, al analizar el desenlace compuesto simplificado de muerte por causas cardiovasculares o rehospitalización por insuficiencia cardiaca, en la misma población, mostró superioridad frente a enalapril, sin importar la dosis alcanzada, de acuerdo a los resultados de 2 ensayos clínicos y 1 estudio de cohorte. Al realizar el análisis por subpoblaciones, de acuerdo a un ensayo clínico, en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica descompensada o con empeoramiento, no hubo significancia estadística. De acuerdo a un ensayo clínico, hay ciertos factores agravantes que aumentan el riesgo de mortalidad cardiovascular y rehospitalización por insuficiencia cardiaca, estos son: admisión a terapia intensiva en el primer internamiento, nivel de NT-proBNP >2701 pg/mL, puntuación de congestión ≥4 y presentar ≥1 hospitalización por insuficiencia cardiaca en el año previo. Lo cual se confirma en otro ensayo clínico que demostró que los pacientes con un nivel de NT-proBNP alto presentan un riesgo de rehospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular mayor que los que presentan niveles bajos. De forma similar, aquellos pacientes que tuvieron descenso de NT-proBNP secundario a S/V mostraron un menor riesgo de rehospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular. De igual forma, se observó que los pacientes con insuficiencia cardiaca de novo, o näive a tratamiento con iECA/ARA, presentaron mejores respuestas con S/V, al compararse contra enalapril, al reducir el riesgo del desenlace compuesto muerte cardiovascular y rehospitalización por insuficiencia cardiaca. El efecto benéfico de S/V sobre el riesgo de hospitalización por todas las causas y de muerte, así como hospitalización y muerte cardiovascular no difirió entre los pacientes con ICA con distintas fracciones de eyección (≤40% o >40%). Por otra parte, se documentó que los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o insuficiencia renal, tuvieron los peores resultados en mortalidad por todas las causas, mortalidad cardiovascular o en el desenlace compuesto de mortalidad cardiovascular o rehospitalización por insuficiencia cardiaca. CONCLUSIONES: Se realizó un análisis que demuestra la eficacia de Sacubitrilo/Valsartán en la insuficiencia cardiaca aguda con fracción de eyección reducida, ya que disminuye la tasa de rehospitalización y la mortalidad a mediano plazo. Se tiene que considerar sus posibles efectos adversos (hipotensión sintomática) al utilizarse en pacientes con cifras tensionales bajas y debe de mantenerse la farmacovigilancia debido a los reportes de demencia en su uso crónico. Se analizaron tres estudios de costo efectividad para medir el impacto económico por la introducción de Sacubitrilo-Valsartán desde la perspectiva del sistema de salud; mientras que en el estudio de Perera, (2019) (realizado en Australia), S/V no fue costo efectivo en comparación con enalapril debido a los altos costos; en los estudios de Krittayaphong, (2021) y Tianyang (2023) realizados en China y Tailandia, respectivamente, S/V resultó ser una opción costo-efectiva en comparación con enalapril, estos resultados pueden ser debido a los bajos precios de compra y a los parámetros clínicos locales, por lo que, los resultados dependen en gran medida de algunas variables como la mortalidad, costos y solo son aplicables en los países en donde se realizaron los estudios (China, Tailandia y Australia).

Evaluación clínica y económica del uso de nesiritida en la insuficiencia cardiaca aguda / Clinical and economic evaluation of the use of nesiritide in acute heart failure

CONTEXTO: La insuficiencia cardiaca aguda (ICA), se define como la aparición rápida o gradual de signos o síntomas de insuficiencia cardiaca (IC), lo bastante graves para que la persona necesite atención médica urgente que lleva al ingreso hospitalario no planificado o a la atención en el servicio de urgencias. Las personas con ICA, requieren evaluación urgente y el inicio o la intensificación del tratamiento, incluidos fármacos intravenosos y procedimientos. La ICA es la mayor causa de hospitalizaciones de personas de más de 65 años y se asocia con tasas elevadas de muerte y reingreso. La mortalidad hospitalaria varía entre el 4 y el 10%1 2 3 4. La mortalidad al año, después del alta, puede ser del 25 al 30%, con tasa de reingreso superior a 45%1 2 3 31. La ICA se puede presentar como una primera manifestación de la IC (de novo) o, más frecuentemente, como consecuencia de una descompensación aguda de la IC crónica. Comparados con pacientes con descompensación aguda de la IC crónica, pacientes con IC de nueva aparición pueden tener una tasa más alta de mortalidad hospitalaria1 , pero las tasas de mortalidad y reingresos después del alta son más bajas1 4 6 7. Factores extrínsecos pueden precipitar, pero no causar, la ICA en pacientes con disfunción cardiaca preexistente. La gravedad clínica y la evolución en el hospital están determinadas por la compleja interacción entre los factores precipitantes, el sustrato cardiaco y las comorbilidades de pacientes. El proceso diagnóstico de la ICA comienza en el momento del primer contacto médico y continúa durante las fases iniciales, a efectos de identificar la presentación clínica, diagnosticar y tratar en el momento oportuno las posibles causas, los factores desencadenantes y las comorbilidades que pudieran suponer riesgo para la vida. Además de los signos clínicos, el proceso diagnóstico incluye ECG y la ecocardiografía, siempre que sea posible. Pueden hacerse pruebas adicionales como radiografía de tórax y ecografía pulmonar para confirmar el diagnóstico de ICA. Se deben medir las concentraciones plasmáticas de péptido natriurético (BNP, NT-proBNP o MR-proANP) cuando el diagnóstico sea incierto. Se pueden describir cuatro presentaciones clínicas con algunos solapamientos entre ellas 1 13 14: 1. Insuficiencia cardiaca en descompensación aguda 2. Edema pulmonar agudo 3. Insuficiencia ventricular derecha aislada 4. Choque cardiogênico. El tratamiento se puede subdividir en 3 etapas diferentes (prehospitalaria, hospitalaria y antes del alta), que tienen distintos objetivos y requieren distintas estrategias terapéuticas. MÉTODOS: Para dar respuesta a la pregunta propuesta, se realizó una búsqueda sistemática en las bases de datos de Pubmed, CENTRAL (Cochrane), y de la Biblioteca Médica de Salud (BVS), utilizando tesauros (MeSH), así como términos libres sin limitaciones por edad, sexo, año de publicación, tipo de estudio, ni idioma. De manera adicional, se empleó Google Académico para la búsqueda de información económica. Se usaron las siguientes palabras clave: acute heart failure, acute descompensated heart failure, insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca crónica descompensada, nesiritida, natriuretic peptide, nesiritida, análogo de péptido natriurético humano. Para los aspectos económicos se utilizaron los siguientes términos: acute heart failure, nesiritida, cost analysis, cost effectiveness, cost utility, cost benefit, economic evaluation, budget impact, health technology assessment. RESULTADOS: Cuatro ensayos clínicos mostraron en sus resultados que no existe diferencia estadísticamente significativa de uso de nesiritida en la mortalidad en los distintos puntos de corte de los diferentes ensayos (9, 30, 60 y 180 días), siendo estas comparaciones contra terapia convencional o placebo, en pacientes mayores de 18 años con ICA. El ranking de medicamentos de la revisión sistemática con metaanálisis en red, mostró la inferioridad de nesiritida, respecto a la mortalidad por todas las causas a los 30 días, frente a omecamtiv, mecarbil, conivaptan, clorotiazida, KW-3902. Nesiritida no mostró superioridad ante placebo. Un ensayo clínico realizó el análisis de la mortalidad en un desenlace compuesto con rehospitalización, no encontrando diferencias estadísticamente significativas a favor de la intervención frente a placebo. Al analizarse, en otro ensayo clínico, la readmisión a los 3 meses, tanto solo como en combinación con levosimendan, no hubo diferencias estadísticamente significativas al comprarse contra placebo. Por último, de acuerdo a la revisión sistemática con metaanálisis en red, la comparación de nesiritida contra placebo, ularitida, tolvaptan, omecamtiv mecarbil, y TRV027, no demuestra diferencias estadísticamente significativas entre ellos. Un ensayo clínico evaluó la mejoría clínica como desenlace compuesto a los 9 días (decremento de uno a más clases desde las líneas basales [disnea, congestión pulmonar, edema o clase funcional de la NYHA], el tratamiento fue considerado como efectivo si ocurría mejoría en uno o más parámetros, mientras los demás parámetros se mantenían sin cambios y la terapia no fuese modificada por adición de diuréticos o apoyos hemodinámicos farmacológicos de otro tipo), no encontrando diferencias estadísticamente significativas al compararse contra placebo. El uso de nesiritida estuvo relacionado a una tasa mayor de hipotensión sintomática y asintomática, contra placebo, pero no en episodios de hipotensión grave. Se presentó un aumento de falla al tratamiento contra placebo en pacientes con ICA y disfunción renal con FEp. CONCLUSIONES: Nuestro análisis demuestra la poca eficacia de nesiritida en los desenlaces evaluados, agregado a un aumento de reacciones adversas, especialmente hipotensión, tanto sintomática como asintomática, aunque, al parecer, no en hipotensión grave. Aunque se observó mejoría clínica de acuerdo a la escala MRC, esta escala fue realizada por el grupo investigador, sin verificación por pares, por lo que la escala podría no tener validez, además de que los parámetros usados para determinar cada categoría son confusos y traslapables. Al observar la nula superioridad del medicamento frente a placebo en desenlaces tan relevantes como mortalidad o mejoría en el deterioro renal, se recomienda considerar a nesiritida como una terapia poco eficaz, clínicamente hablando. Por último, a pesar que no se demostró hipotensión grave, las y los pacientes, incluidos en los estudios, siempre se mantuvieron con PAS superior a 100, por lo que el uso en pacientes hipotensos podría ser peligroso.

Eficacia y seguridad de eplerenona en pacientes varones con insuficiencia cardiaca crónica con fracción de eyección reducida, clase funcional II-IV NYHA y recibiendo terapia médica óptima y que presentan ginecomastia con mastodinia debido al uso de espironolactona / Efficacy and safety of eplerenone in male patients with chronic heart failure with reduced ejection fraction, NYHA functional class II-IV and receiving optimal medical therapy and presenting with gynecomastia with mastodynia due to the use of spironolactone

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de eplerenona como tratamiento en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección reducida < 35 %, clase funcional NYHA II-IV y con terapia óptima, que desarrollan ginecomastia con mastodinia debido a uso de espironolactona. La insuficiencia cardiaca (IC) es un conjunto de síntomas y signos que resultan de anormalidades estructurales y/o funcionales de la función cardiaca y que conducen a un gasto cardiaco reducido o altas presiones de llenado al reposo o con esfuerzo. Se clasifica según la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) como IC con fracción de eyección reducida (ICFEr) o IC con fracción de eyección preservada (ICFEp). La ICFEr tiene una FEVI < 40 %. Todos los pacientes con ICFEr clase NYHA II-IV deben iniciar tratamiento con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un bloqueador del receptor de la angiotensina II (ARA II), y un beta bloqueador (BB). Se debe agregar a este esquema un antagonista de los receptores de mineralocorticoides (ARM). El ARM disponible en EsSalud es la espironolactona. Sin embargo, algunos pacientes pueden sufrir el evento adverso de ginecomastia con dolor mamario con su uso, afectando de manera negativa las actividades diarias y la calidad de vida. Según opinión de los especialistas en cardiología, esta situación podría impactar también en la adherencia al tratamiento. OBJETIVO: evaluar la eficacia y seguridad de eplerenona como tratamiento en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica con FEVI < 35 %, clase funcional NYHA II-IV y con terapia óptima, que desarrollan ginecomastia con mastodinia debido a uso de espironolactona. METODOLOGÍA: La búsqueda de la literatura científica se realizó con el objetivo de identificar evidencia sobre eplerenona en el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica con fracción de eyección reducida < 35 %, clase funcional NYHA II-IV y con terapia óptima, que desarrollan ginecomastia con mastodinia debido a uso de espironolactona. La búsqueda de la literatura científica identificó tres GPC (ESC 2021, NICE 2018 y SIGN 2016) y cuatro ensayos clínicos aleatorizados (ECA); tres de ellos fueron controlados con placebo y uno comparó eplerenona con espironolactona. Los tres primeros fueron el estudio RALES que evaluó a espironolactona, el estudio EMPHASIS-HF que evaluó a eplerenona y el estudio J-EMPHASIS-HF que evaluó la eplerenona. El cuarto ensayo comparó espironolactona con eplerenona (Khondokar 2020). RESULTADOS: Se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de eplerenona como tratamiento en pacientes con IC crónica con FEVI < 35 %, clase funcional NYHA II-IV y con terapia óptima, que desarrollan ginecomastia con mastodinia debido a uso de espironolactona. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta la actualidad en relación con la eficacia y seguridad de eplerenona como tratamiento en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica con fracción de eyección reducida < 35%, clase funcional NYHA II-IV y con terapia óptima, que desarrollan ginecomastia con mastodinia debido a uso de espironolactona. La eplerenona ejerce su acción al unirse a los receptores de mineralocorticoides y de esta manera impide su unión a la aldosterona. Eplerenona está contraindicado en los pacientes con: 1) Potasio > 5.5 mEq/L al inicio, 2) Depuración de creatinina ≤ 30 mL/min. Una diferencia importante con la espironolactona es la alta selectividad que tiene eplerenona por los receptores de aldosterona. La introducción del grupo epoxi presente en la eplerenona afecta solo marginalmente su afinidad por los receptores de mineralocorticoides, pero disminuye su afinidad por los receptores de andrógenos y progesterona tres a diez veces menor que el de aldosterona. Todas las guías clínicas consultadas recomiendan agregar un ARM como la espironolactona o eplerenona, al tratamiento óptimo con BB y IECA/ARAII, en pacientes con ICFEr, clase funcional NYHA II-IV, para mejorar su sobrevida. Además, las GPC recomiendan que los clínicos deben considerar cambiar a eplerenona en pacientes que experimentan ginecomastia tomando espironolactona, pero este cambio debe ser considerado como parte de una toma de decisiones compartida, ya que la valoración en evitar la aparición de ginecomastia varia de paciente a paciente. El primer ARM fue espironolactona y fue estudiado en el ECA de Pitt et 1999 (RALES), que evaluó los efectos de agregar espironolactona al régimen recomendado en pacientes con ICFEr y síntomas moderados a severos (clase funcional NYHA III o IV). Comparado con placebo, la adición de espironolactona al régimen de primera línea disminuyó la tasa de muerte por cualquier causa y el riesgo de hospitalización por causas cardiovasculares, comparado con placebo. Posteriormente, se desarrolló otro ARM: eplerenona que fue comparado con placebo en el estudio EMPHASIS-HF, el cual incluyó a pacientes menos sintomáticos (NYHA II) con tratamiento óptimo. La eplerenona redujo el riesgo de muerte por cualquier causa y la hospitalización total, comparado con placebo. Por lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de eplerenona como tratamiento en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica con FEVI < 35 %, clase funcional NYHA II-IV y con terapia optima, que desarrollan ginecomastia con mastodinia debido a uso de espironolactona. La vigencia del presente dictamen es de dos años, según lo establecido en el Anexo N° 1 y la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Inhibidores de SGLT2 para Insuficiencia Cardíaca / SGLT2 Inhibitors for Insufficiency Cardiac

CONTEXTO CLÍNICO: La insuficiencia cardíaca (IC) es un síndrome clínico que representa la etapa terminal de varias cardiopatías. Se produce por una falla en la función de bomba del corazón, definida como la incapacidad para mantener adecuadamente la circulación sanguínea de acuerdo a los requerimientos metabólicos del organismo. La causa más frecuente de IC en la enfermedad coronaria, siendo otras causas las valvulopatías, miocardiopatías y cardiopatías congénitas. La IC representa uno de los motivos más frecuentes de consulta en la sala de emergencias y una causa habitual de hospitalización en unidades de cuidados intensivos. La prevalencia en la población adulta de los Estados Unidos oscila entre el 1% al 2% y alcanza el 10% en personas de entre 75 y 80 años.2,3 En Argentina, la prevalencia se estima en 1 a 1,5%.4 Se puede clasificar según la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) en cuatro clases funcionales desde leve a severa (I-IV). El diagnóstico se realiza a través de la anamnesis y examen físico característicos. Como complemento del cuadro clínico y debido a que muchas veces puede ser difícil el diagnóstico, como en el caso de enfermedad leve o pacientes obesos, se pueden solicitar pruebas que reflejen cambios estructurales cardiacos o signos de congestión en el paciente. Además, debido a que la función ventricular se acompaña de una activación del sistema neuro-humoral, la determinación de niveles elevados de péptido natriurético cerebral (siendo los más utilizados BNP y NT-BNP) es de utilidad tanto para el diagnóstico como para el seguimiento del paciente. TECNOLOGÍA: La empagliflozina, la canagliflozina y la dapagliflozina son inhibidores selectivos del cotransportador SGLT-2 (SGLT2i). Reducen la glucemia bloqueando la reabsorción renal de la glucosa filtrada, y disminuyen el umbral renal para su reabsorción, aumentando así su excreción urinaria. Canagliflozina se administra por vía oral antes de la primera comida del día. La dosis inicial es de 100 mg una vez al día, y se puede aumentar la dosis a 300 mg diarios para alcanzar los objetivos glucémicos. Empagliflozina se administra por vía oral una vez al día por la mañana con o sin alimentos; la dosis inicial es de 10 mg diarios, y se puede aumentar a 25 mg una vez al día para alcanzar los objetivos glucémicos. Dapagliflozina se administra por vía oral; su dosis es de 10 mg/día, administrada en una sola toma en cualquier horario. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de SGLT2i para pacientes con insuficiencia cardíaca. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron dos RS, un ECAs, cuatro GPC, cinco evaluaciones económicas, y trece informes de políticas de cobertura de SGLT2i en insuficiencia cardíaca. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que el agregado de inhibidores de SGLT2 al tratamiento estándar de la insuficiencia cardíaca, sobretodo en pacientes con disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor al 40%, disminuye en forma considerable la mortalidad cardiovascular, las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y el tiempo a la hospitalización frente a placebo. Estos resultados fueron consistentes tanto en pacientes diabéticos como en no diabéticos. Evidencia de baja calidad proveniente de comparaciones indirectas sugiere que el agregado de inhibidores de SGLT2 al tratamiento estándar optimizado de la insuficiencia cardíaca en pacientes con fracción de eyección menor al 40%, sería al menos tan efectivo como el agregado de sacubitrilo/valsartán en reducir la mortalidad cardiovascular y las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. Las guías de práctica clínica evaluadas recomiendan su agregado a la terapia estándar tanto en pacientes diabéticos como no diabéticos con fracción de eyección menor al 40% (Sociedad Argentina de Cardiología, Federación Argentina de Cardiología, Colegio estadounidense de Cardiología, Sociedad Cardiovascular Canadiense, etc.). Financiadores de salud estatales de Canadá y Reino Unido brindan cobertura para inhibidores de SGLT2 en pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática con disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, mientras que financiadores estatales de Brasil, Alemania y algunos financiadores privados estadounidenses sólo brindan cobertura sólo en pacientes diabéticos tipo 2. No se encontraron estudios de costo-efectividad ni impacto presupuestario en Argentina; dapaglifozina resultó costo-efectiva en países de altos ingresos como Reino Unido, Alemania, España, Australia, así como en China y Tailandia. Empagliflozina resultó costo-efectiva en Reino Unido.

Sacubitrilo/valsartán en insuficiencia cardíacacrónica con fracción de eyección reducida / Sacubitrile / valsartan in heart failure with reduced ejection fraction

INTRODUCCIÓN: La insuficiencia cardíaca es la primera causa de hospitalización en mayores de 65 años y da cuenta de aproximadamente el 5% de todas las hospitalizaciones. Se estima una prevalencia del 1% de la población en América Latina que se incrementa a partir de los 65 años, y genera una alta tasa de internaciones. Es la tercera causa de muerte en los países desarrollados después de la cardiopatía isquémica y la enfermedad cerebro vascular. Algunos estudios señalan una supervivencia a los 5 años del 50%. A pesar de un progreso considerable en el desarrollo de una terapia médica eficaz, los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) siguen teniendo un alto riesgo de hospitalización recurrente. Entre los mayores de 65 años, aproximadamente 1 de cada 4 pacientes se reingresa dentro de los 30 días de la hospitalización y casi la mitad se reingresa dentro de los 6 meses. Los altos costos asociados con la atención hospitalaria amenazan con duplicar el gasto en atención de la salud en insuficiencia cardíaca para 2030. Esta carga financiera anticipada, junto con la preocupación de que muchas readmisiones tempranas pueden prevenirse al mejorar la calidad de la atención hospitalaria y las transiciones de atención, ha centrado la atención en las tasas de reingreso por insuficiencia cardíaca como una medida de la calidad de la atención. DESCRIPCIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Sacubitrilo/valsartan es una combinación de un inhibidor de la neprilisina y un bloqueante del receptor de angiotensina II que se administra por vía oral. El objetivo del presente informe es evaluar la eficacia, seguridad, cambios en la calidad de vida y aspectos económicos de sacubitrilo/valsartán para pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección reducida. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la eficacia, seguridad, cambios en la calidad de vida y aspectos económicos de sacubitrilo/valsartán para pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con fracción de eyección reducida. MÉTODOS: Se buscó en Pubmed con la siguiente estrategia de búsqueda:((LCZ 696 [Supplementary Concept] OR LCZ696[tiab] OR LCZ 696[tiab] OR Entresto[tiab]) OR (Sacubritil[tiab] AND (Valsartan[MeSH] OR Valsartan[tiab] OR Diovan[tiab] OR Kalpress[tiab] OR Tareg[tiab] OR Nisis[tiab] OR Provas[tiab] OR Vals[tiab] OR CGP 48933[tiab] OR 48933,CGP[tiab] OR Miten[tiab])) AND (Heart Failure[MeSH] OR Cardiac Failure[tiab] OR HeartFailure[tiab] OR Heart Decompens*[tiab] OR Congestive Heart[tiab]) AND (Systematic Review[sb] OR Systematic Review[tiab] OR Meta-Analysis[pt] OR Meta-Analys*[tiab] OR "Cochrane Database Syst Rev"[ta] OR Metaanalysis[tiab] OR Metanalysis[tiab] OR Sysrev Methods[sb] OR (MEDLINE[tiab] AND Cochrane[tiab]) OR Guideline[pt] OR Practice Guideline[pt] OR Guide-line*[ti] OR Guide Line*[tiab] OR Consensus[tiab] OR Recommendation*[ti] OR Randomized Controlled Trial[pt] OR Random*[ti] OR Controlled Trial*[tiab] OR Control Trial*[tiab] OR Technology Assessment, Biomedical[Mesh] OR Tech-nology Assessment[tiab] OR Technology Appraisal[tiab] OR HTA[tiab] OR Overview[ti] OR (Review[ti] AND Litera-ture[ti])). Se buscó en Embase Lilacs, BRISA ­Redetsa-, CRD, Cochrane, agencias nacionales de evaluación de tecnologías sanitarias; y buscadores genéricos de internet con la siguiente estrategia de búsqueda "sacubitril and heart failure" o "neprilysin and heart failure". Se utilizaron como criterios de inclusión textos en inglés o español a los que se pueda tener acceso al texto completo, publicados entre 2000 y 2019. La búsqueda se limitó a pacientes adultos mayores de 18 años con insuficiencia cardíaca. Se excluyeron textos en otro idioma, sin acceso a texto completo, que no fueran pertinentes de acuerdo con el título y el resumen, y que no aplicaran para el objetivo del presente análisis. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas y meta-análisis, ensayos clínicos controlados y aleatorizados, registros de seguridad de pacientes, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica. RESULTADOS: Se incorporaron un total de 32 estudios en el informe. En el estudio PARADIGM-HF, de 2014, financiado por el patrocinante, doble ciego, se aleatorizaron 8442 pacientes con insuficiencia cardíaca clase funcional II, III, IV y una fracción de eyección de 35% o menor a sacubitrilo/valsartan a una dosis de 200 mg dos veces al día o enalapril (10 mg dos veces al día) sumado a la terapia habitual recomendada para esta patología. La muerte por causas cardiovasculares u hospitalización por insuficiencia cardíaca ocurrieron en el 21,8% de los pacientes en el grupo sacubitrilo/valsartán y en el 26,5% de los pacientes en el grupo de enalapril (hazard ratio 0,80; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,73 a 0,87; p <0,001). La diferencia a favor de sacubitrilo/valsartán se observó al principio del ensayo y en cada análisis intermedio. De todas estas muerte el 13,3% en el grupo sacubitrilo/valsartán y el 16,5% en el grupo enalapril se debieron a causas cardiovasculares (hazard ratio 0,80; IC del 95%, 0,71 a 0,89; P <0,001). De los pacientes que recibieron sacubitrilo/valsartán, 537 (12,8%) fueron hospitalizados por insuficiencia cardíaca, en comparación con 658 pacientes (15,6%) que recibieron enalapril (hazard ratio 0,79; IC del 95%, 0,71 a 0,89; p <0.001). El número de pacientes que necesitarían ser tratados para prevenir un evento primario y una muerte por causas cardiovasculares son de 21 y 32, respectivamente. Sacubitrilo/valsartán fue más efectivo para reducir el riesgo de muerte por causas cardiovasculares u hospitalización por insuficiencia cardíaca, el riesgo de muerte por cualquier causa y en la reducción de los síntomas y las limitaciones físicas de la insuficiencia cardíaca. CONCLUSIÓN: Sacubitrilo/valsartán fue marcadamente superior a enalapril en la reducción del riesgo de muerte y de hospitalización por insuficiencia cardiaca en pacientes con insuficiencia cardíaca clase funcional II-IV y fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor a 35%. No hubieron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo sacubitrilo/valsartán y los pacientes en el grupo enalapril con respecto a la disminución de la función renal (definida por el protocolo) como así tampoco en suspensión del tratamiento debido a presencia de evento adverso (tos, hiperkalemia, disfunción renal, angioedema o hipotensión). A los 8 meses, el grupo sacubitrilo/valsartán presentó mejor puntuación en la escala de calidad de vida (KCCQ) y de síntomas (EQ-5D VAS) aunque los resultados probablemente no impacten en la calidad de vida (RR=1.03). El estudio PARADIGM-HF se interrumpió anticipadamente por beneficio tras una mediana de seguimiento de 27 meses. La interrupción anticipada del ensayo se ha juzgado justificada al mostrar los datos una clara reducción del riesgo de hospitalización y muerte. Pero cuando los ensayos se suspenden por beneficio antes de lo previsto, tienden a representar una selección de resultados extremos. Los países de altos ingresos en general brindan cobertura, habitualmente ante la falta de respuesta con dosis máximas toleradas de enalapril o BRA. Sin embargo, los países de Latinoamérica no brindan cobertura (con excepción de Brasil). El impacto presupuestario estimado de la incorporación de esta tecnología en Argentina es muy elevado. Existe incertidumbre en el beneficio en los pacientes mayores de 75 años, quienes podrían no beneficiarse del uso de esta tecnología. En los estudios de vida real, solo el 25% de los pacientes cumplen con los criterios y toleran las dosis establecidas en el protocolo.

Eficacia de sacubitrilo/valsartán en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica de fracción de eyección reducida grado funcional II-IV recibiendo terapia médica óptima a dosis máxima tolerable por un tiempo mínimo de seis meses que se encuentren hospitalizados por falla cardiaca descompensada / Efficacy of sacubitril/valsartan in patients with chronic heart failure with reduced ejection fraction functional grade II-IV receiving optimal medical therapy at the maximum tolerable dose for a minimum of six months who are hospitalized for decompensated heart failure

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de sacubitrilo/valsartán en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (ICC) con fracción de eyección ventricular izquierda reducida (FEVI-r) de clase funcional NYHA II a IV, en terapia médica óptima (TMO) a dosis máxima tolerable (DMT) por mínimo tres meses que se encuentren hospitalizados por falla cardiaca descompensada. El sacubitrilo/valsartán ya ha sido evaluado por el IETSI a través del Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 015-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018 "Eficacia y seguridad de sacubitrilo/valsartán en pacientes con insuficiencia cardiaca CF II-IV, fracción de eyección disminuida, sintomático, y en terapia médica óptima". El IETSI no aprobó el uso de sacubitrilo/valsartán debido a que un único ensayo clínico aleatorizado, el estudio PARADIGM-HR, presentó múltiples limitaciones metodológicas que finalmente no lograron demostrar superioridad en eficacia y seguridad en comparación con la terapia médica óptima. La falla cardiaca o insuficiencia cardiaca de fracción de eyección reducida es un síndrome clínico que se manifiesta sintomáticamente cuando hay un desorden cardiaco funcional o estructural que impide que el ventrículo pueda llenarse o eyectar sangre al resto del cuerpo. Por consenso, se habla de falla cardiaca con fracción de eyección (FE) reducida cuando hay una FE del ventrículo izquierdo menor a 40 %. Para clasificar la severidad de falla cardiaca con respecto a la presencia o no de síntomas, se utiliza la clasificación de clase funcional (CF) NYHA; es así, como una CF de I se da cuando el paciente es asintomático y una CF de II a IV cuando el paciente se encuentra, en diferentes niveles, sintomático. Una descompensación por falla cardiaca es un síndrome clínico agudo que por su potencial riesgo de mortalidad conduce a que el paciente se hospitalice o acuda a al servicio de emergencia. En pacientes con falla cardiaca crónica, la descompensación puede ocurrir sin un precipitante conocido, pero con mayor frecuencia se da por infecciones, hipertensión arterial no controlada, trastornos rítmicos cardiacos (taquicardia, bradicardia) o la no adherencia a la dieta o tratamiento. El manejo de la descompensación aguda por falla cardiaca no incluye los medicamentos para el manejo de falla cardiaca crónica (Inhibidores de la encima convertidora de angiotensina [IECA], antagonistas de los receptores de la angiotensina II [ARA-II], beta-bloqueadores, antagonistas de receptores de mineralocorticoides). El manejo de falla cardiaca crónica de FE reducida se realiza con la inhibición de los tres ejes del sistema renina-angiotensina-aldosterona. De esta manera, el eje de la renina es manejado con los beta-bloqueadores; el eje de la angiotensina con IECA (o ARA-II en caso de haber intolerancia a los IECA); y el eje de aldosterona con los antagonistas de aldosterona como la espironolactona. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con diferentes opciones para cada grupo de medicamentos del manejo de falla cardiaca. No obstante, existen pacientes que a pesar de encontrarse en terapia medica óptima a máximas dosis tolerables con las opciones disponibles en la institución presentan falla cardiaca descompensada con requerimiento de hospitalización. Así, surge la necesidad de evaluar otras opciones de tratamiento para el manejo de la falla cardiaca crónica. METODOLOGÍA: Para responder la pregunta PICO de investigación (Tabla 1) se realizó una búsqueda bibliográfica sistemática abierta en las bases de datos MEDLINE vía PubMed, Cochrane Database (ambas estrategias de búsqueda en el Anexo 1) y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente se realizó una búsqueda de guías de práctica clínica y evaluaciones de tecnologías sanitarias en las páginas web de la Asociación Americana del Corazón (AHA, por sus siglas en inglés), Colegio Americano de Cardiología (ACC, por sus siglas en inglés), Sociedad Cardiovascular Canadiense (CCS, por sus siglas en inglés), Sociedad Europea de Cardiología (ESC, por sus siglas en inglés), Red Escocesa de Guías Intercolegiales (SIGN, por sus siglas en inglés), Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia (NICE, por sus siglas en inglés), Agencia Canadiense de Drogas y Tecnologías en Salud (CADTH, por sus siglas en inglés), Consorcio Escocés de Medicamentos (SMC, por sus siglas en inglés) y el Instituto de Revisiones Clínicas y Económicas (ICER, por sus siglas en inglés). Se priorizó la selección de guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS), revisiones sistemáticas con meta-análisis y ensayos clínicos aleatorizados (ECA) que permitieran responder la pregunta PICO formulada. RESULTADOS: En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES: En EsSalud, se cuenta con medicamentos de las tres clases necesarias para la terapia médica óptima de falla cardiaca de fracción de eyección reducida. Estos son los IECA (o ARA-II en caso de intolerancia a IECA), los beta-bloqueadores, y los antagonistas de aldosterona. El IETSI ya ha elaborado una evaluación de sacubitrilo/valsartán el cual se encuentra publicado como Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria No. 15-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2018. En este dictamen no se aprueba el uso de esta tecnología sanitaria en el contexto de un paciente ambulatorio con falla cardiaca con fracción de eyección reducida, CF NYHA II-IV, recibiendo terapia médica óptima. El presente dictamen se realiza por tratarse, según los especialistas, de una población diferente al ser pacientes con falla cardiaca crónica con fracción de eyección reducida, sintomáticos (clase funcional NYHA II a IV), a pesar de recibir terapia médica óptima a dosis máxima tolerable por un tiempo mínimo de seis meses que se encuentren hospitalizados debido a falla cardiaca descompensada. Se seleccionaron y revisaron cuatro guías de práctica clínica (AHA/ACC 2017, CCS 2016, ESC 2016, SIGN-147) las cuales no son consistentes en sus recomendaciones a favor de sacubitrilo/valsartán. Por un lado, recomiendan su uso en remplazo de los IECA (o ARA-II en caso de intolerancia a IECA) por considerarlo de mayor beneficio. Por otro lado, recomiendan su uso sin preferencia como una alternativa a los IECA (o ARA-II en caso de intolerancia a IECA). Adicionalmente se incluyeron tres evaluaciones de tecnología sanitaria (NICE 2016, CADTH 2016 y ICER 2015) las cuales recomiendan el uso de sacubitrilo/valsartán en reemplazo de IECA (o ARA-II en caso de intolerancia a IECA). Tanto las guías de práctica clínica como las evaluaciones de tecnologías sanitarias se realizan en el contexto de un paciente ambulatorio, diferente a la población de la pregunta PICO del presente dictamen. No se encontraron revisiones sistemáticas ni ensayos clínicos que respondan la pregunta PICO del presente dictamen. A la fecha, la seguridad y tolerabilidad del uso de sacubitrilo/valsartán continúa siendo incierta. Existen varios estudios registrados en la página web clinicaltrials.gov que a pesar de haber culminado aun no tienen una publicación de sus resultados en una revista donde se realice una revisión por pares. Ante la falta de una opción terapéutica y de evidencia científica para la población de la pregunta PICO del presente dictamen, se acude a la opinión de médicos especialistas en cardiología. Los especialistas opinan que en el escenario de un paciente con falla cardiaca crónica de fracción de eyección reducida (FEVI<40%), clase funcional NYHA II a IV y que se encuentra hospitalizado por falla cardiaca descompensada a pesar de estar en terapia médica óptima a dosis máxima tolerable por un tiempo mínimo de seis meses, el uso de sacubitrilo/valsartán podría brindar beneficio clínico al paciente. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, aprueba el uso de sacubitrilo/valsartán en reemplazo de IECA (o ARA-II en caso de intolerancia a IECA) para el manejo de los pacientes con falla cardiaca crónica con fracción de eyección reducida de clase funcional NYHA II-IV, en terapia médica óptima por un tiempo mínimo de seis meses y que se encuentren hospitalizados por falla cardiaca descompensada. La vigencia del presente Dictamen Preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación y está sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Sacubitril/valsartana para o tratamento de pacientes adultos com insuficiência cardíaca crônica sintomática (NYHA classe II-IV) com fração de ejeção reduzida / Sacubitril / valsartan for the treatment of adult symptomatic chronic heart failure (NYHA class II-IV) patients with reduced ejection fraction

CONTEXTO: O objetivo do presente relatório é analisar as evidências científicas sobre a eficácia, segurança e custo-efetividade do medicamento sacubitril/valsartana para o tratamento de pacientes adultos com ICFEr. TECNOLOGIA: Sacubitril/Valsartana. PERGUNTA: O uso de sacubitril/valsartana é eficaz e seguro para o tratamento de pacientes adultos com ICFEr, quando comparado a outros ativos ou ao placebo? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídos pela nova seleção um Ensaio Clínico Randomizado (ECR) fase III, uma Revisão Sistemática (RS) com meta-análise em rede, uma meta-análise e dois estudos de coorte, em sua maioria com boa qualidade metodológica, que avaliaram os resultados de sacubitril/valsartana para o tratamento de pacientes com ICFEr. O ECR PARADIGM-HF avaliou a eficácia e segurança do sacubitril/valsartana versus enalapril em 8.442 pacientes com ICFEr, demonstrando resultados positivos, com significância estatística, para os desfechos morte por todas as causas/causas cardiovasculares, hospitalização por insuficiência cardíaca e mudanças no escore KCCQ. Contudo, esse resultado não se manteve para os pacientes maiores de 75 anos, com classe funcional NYHA III-IV, fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) > 35% e virgens de tratamento com Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina (IECA). Em relação à segurança, demonstrou não haver diferenças significantes quando comparado ao enalapril. A meta-análise de Komajda e colaboradores (2018) avaliou o tratamento da ICFEr com todos os grupos de medicamentos recomendados pelas diretrizes, demonstrando redução do risco de morte com significância estatística e superioridade das associações em relação ao placebo. O estudo de Vecchis & Ariano (2017) avaliou 44 pacientes tratados com sacubitril/valsartana e 88 pacientes controles (em uso de IECA ou Bloqueadores dos Receptores de Angiotensina II (BRA)), para desfechos de segurança e eficácia. Os resultados de eficácia foram melhores no grupo sacubitril/valsartana quando comparados ao grupo controle, enquanto os desfechos de segurança mostraram perfis comparáveis nos dois grupos. A meta-análise de Li e colaboradores (2017) avaliou a segurança de ensaios clínicos com sacubitril/valsartana versus IECA/BRA/placebo para o tratamento de pacientes com IC e hipertensão e, para todos os eventos adversos avaliados, os resultados demonstraram não haver diferença estatisticamente significante entre os grupos. Já a coorte de Vecchis e colaboradores (2018) avaliou o impacto do uso de sacubitril/valsartana na função cognitiva de 102 pacientes com IC (51 tratados com sacubitril/valsartana e 51 tratados com outras terapias farmacológicas) e demonstrou não haver diferenças estatisticamente significativas entre os grupos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A razão de custo-efetividade incremental (RCEI) do tratamento com sacubitril/valsartana versus enalapril foi de R$ 25.832,89 por ano de vida ajustado por qualidade (AVAQ) e de R$ 22.769,82 por ano de vida ganho (AVG). O cenário alternativo, comparando losartana ao sacubitril/valsartana, resultou em uma RCEI de R$ 24.649,49 por AVAQ e de R$ 21.222,76 por AVG. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Estima-se um custo adicional com medicamentos de aproximadamente R$ 64 milhões para o ano de 2019 e impacto de R$ 701 milhões em 5 anos, em um cenário de incorporação do sacubitril/valsartana. EXPERIÊNCIA INTERNACIONAL: O NICE (Reino Unido), CADTH (Canadá), PBAC (Austrália), HAS (França) e SMC (Escócia) recomendaram o uso do sacubitril/valsartana para pacientes com ICFEr sintomática. O IQWiG (Alemanha) apenas constatou uma indicação de benefício adicional do sacubitril/valsartana em comparação ao enalapril, assim como a AEMPS (Espanha), que considerou o mesmo como uma opção de tratamento para um grupo específico de pacientes. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas quatro potenciais tecnologias para o tratamento de pacientes adultos com insuficiência cardíaca crônica sintomática (NYHA classe IIIV) com fração de ejeção reduzida, em estudos clínicos de fase 3 ou 4. CONSIDERAÇÕES: As evidências elencadas no presente relatório, em sua maioria de boa qualidade, indicam que o uso de sacubitril/valsartana, em esquema triplo de tratamento, é eficaz e potencialmente seguro para pacientes com IC classe NYHA II sintomáticos, com fração de ejeção ventricular esquerda menor ou igual a 35%, refratários ao tratamento com IECA e/ou BRA e com idade igual ou inferior a 75 anos. Tais evidências, somadas ao custo elevado do tratamento com essa tecnologia, indicam que seria necessário o estabelecimento de critérios de elegibilidade para o uso de sacubitril/valsartana. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Considerou-se que o medicamento não apresenta benefícios clínicos condizentes com o preço proposto para o medicamento no Brasil. Assim, a CONITEC, em sua 72ª reunião em 07 de novembro de 2018, recomendou a não incorporação no SUS de sacubitril/valsartana para tratamento de pacientes adultos com insuficiência cardíaca crônica sintomática NYHA II-IV com fração de ejeção reduzida. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública (CP) nº 70 foi realizada entre os dias 28/11/2018 e 17/12/2018. Foram recebidas 2.187 contribuições, sendo 231 pelo formulário para contribuições técnico-científicas (161 contrárias e 20 neutras) e 1.956 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema (1.797 contrárias e 159 a favor). Após apreciação das contribuições encaminhadas pela CP, principalmente as novas condições propostas pelo demandante para a incorporação de sacubitril/valsartana, com redução de preço e restrição de indicação ao tratamento, o plenário da CONITEC entendeu que houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial e incorporar sacubitril/valsartana ao SUS. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 77ª reunião ordinária, no dia 09 de maio de 2019, deliberaram, por maioria simples, por recomendar a incorporação do sacubitril/valsartana para o tratamento de insuficiência cardíaca crônica em pacientes com classe funcional NYHA II e BNP > 150 (ou NT-ProBNP > 600), com fração de ejeção reduzida (FEVE ≤ 35%), idade menor ou igual a 75 anos e refratários ao melhor tratamento disponível, conforme estabelecido em Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. DECISÃO: Incorporar o sacubutril/valsartanapara o tratamento de insuficiência cardíaca crônica em pacientes com classe funcional NYHA II e BNP > 150 (ou NT-ProBNP > 600), com fração de ejeção reduzida (FEVE < ou = 35%), idade menor ou igual a 75 anos e refratários ao melhor tratamento disponível, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 40, publicada no Diário Oficial da União nº 153, seção 1, página 186 e 187, em 9 de agosto de 2019.

Sacubitril/valsartana para o tratamento de pacientes adultos com insuficiência cardíaca crônica sintomática (NYHA classe II-IV) com fração de ejeção reduzida / Sacubitril/valsartan for treatment of adult patients with insufficiency symptomatic chronic heart disease (NYHA class II-IV) with reduced ejection fraction

CONTEXTO: O objetivo do presente relatório é analisar as evidências científicas sobre a eficácia, segurança e custo-efetividade do medicamento sacubitril/valsartana para o tratamento de pacientes adultos com ICFEr. TECNOLOGIA: Sacubitril/Valsartana. PERGUNTA: O uso de sacubitril/valsartana é eficaz e seguro para o tratamento de pacientes adultos com ICFEr, quando comparado a outros ativos ou ao placebo? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídos pela nova seleção um Ensaio Clínico Randomizado (ECR) fase III, uma Revisão Sistemática (RS) com meta-análise em rede, uma meta-análise e dois estudos de coorte, em sua maioria com boa qualidade metodológica, que avaliaram os resultados de sacubitril/valsartana para o tratamento de pacientes com ICFEr. O ECR PARADIGM-HF avaliou a eficácia e segurança do sacubitril/valsartana versus enalapril em 8.442 pacientes com ICFEr, demonstrando resultados positivos, com significância estatística, para os desfechos morte por todas as causas/causas cardiovasculares, hospitalização por insuficiência cardíaca e mudanças no escore KCCQ. Contudo, esse resultado não se manteve para os pacientes maiores de 75 anos, com classe funcional NYHA III-IV, fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) > 35% e virgens de tratamento com Inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina (IECA). Em relação à segurança, demonstrou não haver diferenças significantes quando comparado ao enalapril. A metaanálise de Komajda e colaboradores (2018) avaliou o tratamento da ICFEr com todos os grupos de medicamentos recomendados pelas diretrizes, demonstrando redução do risco de morte com significância estatística e superioridade das associações em relação ao placebo. O estudo de Vecchis & Ariano (2017) avaliou 44 pacientes tratados com sacubitril/valsartana e 88 pacientes controles (em uso de IECA ou Bloqueadores dos Receptores de Angiotensina II (BRA)), para desfechos de segurança e eficácia. Os resultados de eficácia foram melhores no grupo sacubitril/valsartana quando comparados ao grupo controle, enquanto os desfechos de segurança mostraram perfis comparáveis nos dois grupos. A meta-análise de Li e colaboradores (2017) avaliou a segurança de ensaios clínicos com sacubitril/valsartana versus IECA/BRA/placebo para o tratamento de pacientes com IC e hipertensão e, para todos os eventos adversos avaliados, os resultados demonstraram não haver diferença estatisticamente significante entre os grupos. Já a coorte de Vecchis e colaboradores (2018) avaliou o impacto do uso de sacubitril/valsartana na função cognitiva de 102 pacientes com IC (51 tratados com sacubitril/valsartana e 51 tratados com outras terapias farmacológicas) e demonstrou não haver diferenças estatisticamente significativas entre os grupos. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A razão de custo-efetividade incremental (RCEI) do tratamento com sacubitril/valsartana versus enalapril foi de R$ 25.832,89 por ano de vida ajustado por qualidade (AVAQ) e de R$ 22.769,82 por ano de vida ganho (AVG). O cenário alternativo, comparando losartana ao sacubitril/valsartana, resultou em uma RCEI de R$ 24.649,49 por AVAQ e de R$ 21.222,76 por AVG. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Estima-se um custo adicional com medicamentos de aproximadamente R$ 64 milhões para o ano de 2019 e impacto de R$ 701 milhões em 5 anos, em um cenário de incorporação do sacubitril/valsartana. EXPERIÊNCIA INTERNACIONAL: O NICE (Reino Unido), CADTH (Canadá), PBAC (Austrália), HAS (França) e SMC (Escócia) recomendaram o uso do sacubitril/valsartana para pacientes com ICFEr sintomática. O IQWiG (Alemanha) apenas constatou uma indicação de benefício adicional do sacubitril/valsartana em comparação ao enalapril, assim como a AEMPS (Espanha), que considerou o mesmo como uma opção de tratamento para um grupo específico de pacientes. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram detectadas quatro potenciais tecnologias para o tratamento de pacientes adultos com insuficiência cardíaca crônica sintomática (NYHA classe II-IV) com fração de ejeção reduzida, em estudos clínicos de fase 3 ou 4. CONSIDERAÇÕES: As evidências elencadas no presente relatório, em sua maioria de boa qualidade, indicam que o uso de sacubitril/valsartana, em esquema triplo de tratamento, é eficaz e potencialmente seguro para pacientes com IC classe NYHA II sintomáticos, com fração de ejeção ventricular esquerda menor ou igual a 35%, refratários ao tratamento com IECA e/ou BRA e com idade igual ou inferior a 75 anos. Tais evidências, somadas ao custo elevado do tratamento com essa tecnologia, indicam que seria necessário o estabelecimento de critérios de elegibilidade para o uso de sacubitril/valsartana. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: Considerou-se que o medicamento não apresenta benefícios clínicos condizentes com o preço proposto para o medicamento no Brasil. Assim, a CONITEC, em sua 72ª reunião em 07 de novembro de 2018, recomendou a não incorporação no SUS de sacubitril/valsartana para tratamento de pacientes adultos com insuficiência cardíaca crônica sintomática NYHA II-IV com fração de ejeção reduzida.

Eficacia y seguridad de sacubitrilo/valsartán en pacientes con insuficiencia cardiaca CF II-IV, fracción de eyección disminuida, sintomático, y en terapia medica óptima / Efficacy and safety of sacubitril / valsartan in patients with heart failure CF II-IV, decreased ejection fraction, symptomatic, and in optimal medical therapy

INTRODUCCIÓN: La presente evaluación de tecnología expone la evidencia científica encontrada acerca de la eficacia y seguridad de sacubitrilo/valsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca CF II-IV, fracción de eyección disminuida, sintomático, y terapia médica óptima. La presente evaluación de tecnología expone la evidencia científica encontrada acerca de la eficacia y seguridad de sacubitrilo/valsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca CF II-IV, fracción de eyección disminuida, sintomático, y terapia médica óptima. El tratamiento indicado para el manejo de falla cardiaca con fracción de eyección disminuida son los inhibidores de la encima convertidora de angiotensina (IECA) o los antagonistas de receptores de angiotensina II (ARA II), los cuales se encuentran dentro del Petitorio Farmacológico de EsSalud. En EsSalud, se tienen pacientes que reciben tratamiento sólo con IECA o sólo con ARA II a dosis máximas tolerables sin presentar falla terapéutica, además de otros fármacos que ayudan al control de falla cardiaca como parte de la terapia óptima. De hecho, los pacientes que hayan recibido dosis máximas tolerables de terapia optima con uno de los dos grupos farmacológicos IECA o ARA II podrían recibir una línea de tratamiento subsecuente con un medicamento del otro grupo farmacológico (IECA o ARA II) disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: El medicamento sacubitrilo/valsartán (LCZ696) tiene un efecto en el sistema renina-angiotensina-aldosterona. El mecanismo de acción consiste en inhibir el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por un lado, a través del metabolito activo de sacubitrilo, se inhibe la neprilisina, la cual tiene un efecto en promover la vasodilatación, natriuresis y diuresis, aumento de la tasa de filtración glomerular y flujo sanguíneo renal, inhibición de la liberación de renina y aldosterona, reducción de actividad simpática y efectos antihipertróficos y antifibróticos. Por otro lado, el metabolito de valsartán bloquea el receptor de angiotensina tipo II-1, el cual tiene un efecto vasopresor y regula la secreción de aldosterona (FDA). Así, este medicamento pertenece al grupo de inhibidores de receptores de neprilisina-angiotensina (IRNA). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de sacubitrilo/valsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca CF II-IV, fracción de eyección disminuida, sintomático, y terapia médica óptima. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como: Food and Drug Administration (FDA), European Medicines Agency (EMA), Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID), Organización Mundial de la Salud (OMS). Se realizó tanto una búsqueda sistemática como una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica descritas a continuación: National Guideline Clearinghouse (NGC), National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER). Asimismo, se consultaron las páginas de sociedades especializadas en neurología sobre todo aquellas dedicadas al diagnóstico y tratamiento de falla cardiaca: American Heart Association (AHA)/American College of Cardiology (ACC), American Society of Hypertension, International Society of Hypertension, European Society of Cardiology, Sociedad Española de Cardiología. American Heart Association (AHA)/American College of Cardiology (ACC), American Society of Hypertension, International Society of Hypertension, European Society of Cardiology, Sociedad Española de Cardiología. Se empleó además un motor de búsqueda para las bases de datos de PubMed-MEDLINE. La búsqueda se enfocó en guías de práctica clínica y revisiones sistemáticas con o sin metaanálisis, identificándose términos en lenguaje simple, así como términos MeSH relacionados a la población de interés, la intervención y el desenlace según la pregunta PICO especificada. RESULTADOS: La evidencia de mayor calidad disponible se encuentra sustentada en un único ensayo clínico aleatorizado (ECA), el PARADIGM-HF de Mc Murray et al., 2014; estudio sobre el cual se basan las recomendaciones de todas las guías de práctica clínica (GPC) y ETS mencionadas. Este ECA, fase III, doble ciego, evaluó la superioridad de sacubitrilo/valsartán frente al enalapril (IECA), siendo la población de estudio pacientes que toleraron el IECA a dosis óptimas previamente a la aleatorización a los grupos de comparación. Por lo tanto, este estudio responde únicamente a la comparación entre sacubitrilo/valsartán y un IECA, por lo que responde parcialmente a la pregunta PICO de interés, ya que no contempla el escenario de uso de previo de un ARA II a dosis óptimas tolerables. El estudio PARADIGM-HF cuenta con varias limitantes metodológicas que hace difícil la interpretación de los resultados de eficacia. PARADIGM-HF es un ensayo truncado, que fue terminado tempranamente, sin un reporte preciso de la duración de sus fases, especialmente de la fase aleatorizada. Aunque este estudio encuentra resultados de superioridad del sacubitrilo/valsartán sobre el enalapril para los desenlaces de eficacia reportados (co-primario, muerte cardiovascular, muerte por cualquier causa, y hospitalizaciones), éstos han sido reportados sin mencionar a qué punto del seguimiento corresponden. Así, se desconoce cuáles fueron las medianas de tiempo-a-evento para todos los desenlaces de eficacia, lo que dificulta la interpretación de los resultados. Debido a que los ECA truncados tempranamente, como el PARADIGM-HF, tienen un alto riesgo de sobreestimar sus resultados, el equipo técnico del IETSI calculó el riesgo relativo (RR) de no continuar en el estudio para todos los desenlaces de eficacia, los cuales incluyen los eventos ocurridos, así como la pérdida de seguimiento de pacientes, y constituyen un buen indicador de la efectividad general del medicamento. Se realizó un ajuste por sobreestimación de resultados en estudios truncados y por múltiples comparaciones, según lo especificado a priori en el protocolo del estudio. Los resultados de muerte por cualquier causa y muerte por causa CV perdieron significancia estadística con el ajuste del alfa por múltiples comparaciones. Con respecto al ajuste del 29 % por sobreestimación en estudios truncados, para todos los desenlaces, se evidenció que los resultados perdieron significancia estadística. Con respecto a la comparación sacubitrilo/valsartán y ARA II, a la fecha no se ha encontrado evidencia disponible para su evaluación. Por lo tanto, no es posible conocer si sacubitrilo/valsartán cuenta con mayor eficacia y mejor perfil de seguridad que ARA II. Siendo así, se espera que se lleven a cabo ensayos clínicos de dicha comparación. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de sacubitrilo/valsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca CF II-IV, fracción de eyección disminuida, sintomático, y que hayan recibido terapia médica óptima.

Eficacia y seguridad de sacubitrilonalsartán en pacientes con insuficiencia cardiaca cf ii-iv, fracción de eyección disminuida, sintomático, y en terapia medica óptima / Efficacy and safety of sacubitrilonalsartan in patients with heart failure cf ii-iv, decreased ejection fraction, symptomatic, and in optimal medical therapy

INTRODUCCIÓN: La falla cardíaca o insuficiencia cardíaca con fracción de eyección disminuida, muestra la presencia de signos y síntomas de fracción de eyección ventricular izquierda menos al 40 % (aunque el punto de corte varía entre 535 % a 40 % o 5.45 %). El curso de esta condición incluye periodos estables e inestables de síntomas y signos de la enfermedad que requieren tratamiento farmacológico y hospitalización. El tratamiento indicado para el manejo de falla cardiaca con fracción de eyección disminuida son los inhibidores de la encima convertidora de angiotensina (IECA) o los antagonistas de receptores de angiotensina II (ARA II), los cuales se encuentran dentro del Petitorio Farmacológico de EsSalud. En EsSalud, se tienen pacientes que reciben tratamiento sólo con IECA o sólo con ARA II a dosis máximas tolerables sin presentar falla terapéutica, además de otros fármacos que ayudan al control de falla cardiaca como parte de la terapia óptima. De hecho, los pacientes que hayan recibido dosis máximas tolerables de terapia optima con uno de los dos grupos farmacológicos IECA o ARA II podrían recibir una línea de tratamiento subsecuente con un medicamento del otro grupo farmacológico (IECA o ARA II) disponible en el Petitorio Farmacológico de EsSalud. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: El medicamento sacubitrilo/valsartán (LCZ696) tiene un efecto en el sistema reninaangiotensina-aldosterona. El mecanismo de acción consiste en inhibir el sistema reninaangiotensina-aldosterona. Por un lado, a través del metabolito activo de sacubitrilo, se inhibe la neprilisina, la cual tiene un efecto en promover la vasodilatación, natriuresis y diuresis, aumento de la tasa de filtración glomerular y flujo sanguíneo renal, inhibición de la liberación de renina y aldosterona, reducción de actividad simpática y efectos antihipertróficos y antifibróticos. Por otro lado, el metabolito de valsartán bloquea el receptor de angiotensina tipo 11-1, el cual tiene un efecto vasopresor y regula la secreción de aldosterona (FDA). Así, este medicamento pertenece al grupo de inhibidores de receptores de neprilisina-angiotensina (IRNA). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de sacubitrilo/valsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca CF II-IV, fracción de eyección disminuida, sintomático, y terapia médica óptima. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como: Food and Drug Administration (FDA, European Medicines Agency (EMA), Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID), Organización Mundial de la Salud (OMS). Se realizó tanto una búsqueda sistemática como una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica descritas a continuación: National Guideline Clearinghouse (NGC), National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER). RESULTADOS: La evidencia de mayor calidad disponible se encuentra sustentada en un único ensayo clínico aleatorizado (ECA), el PARADIGM-HF de Mc Murray et al., 2014; estudio sobre el cual se basan las recomendaciones de todas las guías de práctica clínica (GPC) y ETS mencionadas. Este ECA, fase III, doble ciego, evaluó la superioridad de sacubitrilo/valsartán frente al enalapril (IECA), siendo la población de estudio pacientes que toleraron el IECA a dosis óptimas previamente a la aleatorización a los grupos de comparación. Por lo tanto, este estudio responde únicamente a la comparación entre sacubitrilo/valsartán y un IECA, por lo que responde parcialmente a la pregunta PICO de interés, ya que no contempla el escenario de uso de previo de un ARA II a dosis óptimas tolerables. El estudio PARADIGM-HF cuenta con varias limitantes metodológicas que hace difícil la interpretación de los resultados de eficacia. PARADIGM-HF es un ensayo truncado, que fue terminado tempranamente, sin un reporte preciso de la duración de sus fases, especialmente de la fase aleatorizada. Aunque este estudio encuentra resultados de superioridad del sacubitrilo/valsartán sobre el enalapril para los desenlaces de eficacia reportados (co-primario, muerte cardiovascular, muerte por cualquier causa, y hospitalizaciones), éstos han sido reportados sin mencionar a qué punto del seguimiento corresponden. Así, se desconoce cuáles fueron las medianas de tiempo-a-evento para todos los desenlaces de eficacia, lo que dificulta la interpretación de los resultados. Debido a que los ECA truncados tempranamente, como el PARADIGM-HF, tienen un alto riesgo de sobreestimar sus resultados, el equipo técnico del 'ETS' calculó el riesgo relativo (RR) de no continuar en el estudio para todos los desenlaces de eficacia, los cuales incluyen los eventos ocurridos, así como la pérdida de seguimiento de pacientes, y constituyen un buen indicador de la efectividad general del medicamento. Se realizó un ajuste por sobreestimación de resultados en estudios truncados y por múltiples comparaciones, según lo especificado a priori en el protocolo del estudio. Los resultados de muerte por cualquier causa y muerte por causa CV perdieron significancia estadística con el ajuste del alfa por múltiples comparaciones. Con respecto al ajuste del 29 % por sobreestimación en estudios truncados, para todos los desenlaces, se evidenció que los resultados perdieron significancia estadística. Con respecto a la comparación sacubitrilo/valsartán y ARA II, a la fecha no se ha encontrado evidencia disponible para su evaluación. Por lo tanto, no es posible conocer si sacubitrilo/valsartán cuenta con mayor eficacia y mejor perfil de seguridad que ARA II. Siendo así, se espera que se lleven a cabo ensayos clínicos de dicha comparación. Los especialistas manifestaron que sacubitrilo/valsartán, tiene un mecanismo de acción que supondría una mejora en la sintomatología clínica del paciente superior a la obtenida con IECA o ARA II. En PARADIGM-HF, se midió la calidad de vida en base al cambio del puntaje Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) el cual, al igual que la clase funcional NHYA, muestra la severidad de las limitaciones físicas asociadas a la insuficiencia cardiaca. El cambio promedio fue una diferencia de 1.64 puntos entre ambos grupos de comparación en una escala de 100 puntos (IC95 % [0.63 - 2.65], p= 0.001). Llama la atención que se haya encontrado significancia estadística dada una magnitud de diferencia tan pequeña con respecto al puntaje total de la escala utilizada, es posible que esto se deba a que se calculó un tamaño muestral grande para la variable principal de interés (>4000 pacientes por grupo), así, este hallazgo no está reflejando una mejoría clínicamente relevante en la calidad de vida de los pacientes que recibieron sacubitrilo/valsartán en comparación con IECA. Es importante resaltar además que este cambio se reportó para el tiempo desde el inicio hasta el octavo mes, a pesar de que el estudio tuvo una duración mayor, sugiriendo un reporte selectivo de los resultados. CONCLUSIONES: No existen argumentos técnicos que permitan sustentar un claro beneficio clínico neto de sacubitrilo/valsartán superior a IECA o ARA II para desenlaces clínicamente relevantes como mortalidad por cualquier causa, calidad de vida, hospitalizaciones, y mortalidad CV. Siendo así, se espera que los resultados finales de estudios como el PARADIGM-HF y la realización de otros ensayos aplicados a la población de interés con buen diseño y mayor tiempo de seguimiento, permitan disponer de evidencia sólida que pueda respaldar el uso de sacubitrilo/valsartán frente a IECA o ARA II en una población de pacientes cardiológicos tan específica como la incluida en la pregunta PICO del presente dictamen. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de sacubitrilo/valsartán en pacientes con insuficiencia cardíaca CF II-IV, fracción de eyección disminuida, sintomático, y que hayan recibido terapia médica óptima.

Eficacia y seguridad de bosentan en pacientes con hipertension pulmonar asociada a insuficiencia cardiaca avanzada, candidatos a trasplante cardiaco / Efficacy and safety of bosentan in patients with pulmonary hypertension associated with advanced heart failure, candidates for heart transplantation

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de Bosentan en pacientes con hipertensión pulmonar asociada a insuficiencia cardiaca avanzada, candidatos a trasplante cardiaco. Esta evaluación es específica para pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada clase NYHA III a IV que no son reactivos al test vasodilatador por cateterización cardiaca derecha. Aspectos Generales: Datos de la Sociedad Internacional para el Trasplante Cardiaco y Pulmonar (ISHLT, por sus siglas en inglés) indican que aproximadamente 20% de las muertes tempranas después de un trasplante cardiaco son atribuibles a falla ventricular derecha (1). Asimismo, el aumento de la resistencia vascular pulmonar (PVR, por sus siglas en inglés) está asociada con falla cardiaca derecha y mortalidad después de un trasplante cardiaco. Tecnología Sanitaria de Interés: El rol de la endotelina en la enfermedad cardiovascular ha sido intensivamente estudiado. La activación del sistema de endotelina es considerada parte de la respuesta neurohormonal en la insuficiencia cardiaca congestiva. La endotelina es producida por las células vasculares endoteliales y tiene efectos vasoconstrictores potentes. Los niveles elevados de endotelina inducen remodelación cardiaca adversa y causan el deterioro progresivo de la insuficiencia cardiaca congestiva influenciando las condiciones de carga del corazón y reduciendo el flujo coronario. Asimismo, tiene efectos tóxicos directos sobre el miocardio. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una estrategia de búsqueda sistemática de la evidencia científica con respecto al uso de Bosentan en pacientes con hipertensión pulmonar asociada a insuficiencia cardiaca avanzada y candidatos a trasplante cardiaco. Esta evaluación es específica para insuficiencia cardiaca avanzada clase NYHA III a IV que no son reactivos al test vasodilatador por cateterización cardiaca derecha. Se realizó una estrategia de búsqueda sistemática de la evidencia científica con respecto al uso de Bosentan en pacientes con hipertensión pulmonar asociada a insuficiencia cardiaca avanzada y candidatos a trasplante cardiaco. Esta evaluación es específica para insuficiencia cardiaca avanzada clase NYHA III a IV que no son reactivos al test vasodilatador por cateterización cardiaca derecha. Se realizó una búsqueda de estudios en humanos que mostraron evidencia científica en relación a los puntos desarrollados en la pregunta PICO. Se dio preferencia a estudios de tipo meta-análisis, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados y ensayos clínicos aleatorizados; así como a guías de práctica clínica de grupos o instituciones relevantes al tema analizado. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda y revisión de la evidencia científica actual para la evaluación de la eficacia y seguridad de Bosentan en pacientes con hipertensión pulmonar asociada a insuficiencia cardiaca avanzada y candidatos a trasplante cardiaco. Se presenta la información encontrada de acuerdo al tipo de evidencia revisada: Guías de Práctica Clínica, Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias (ETS), Revisiones Sistemáticas (RS) o Meta-análisis, Estudios Primarios. CONCLUSIONES: La población de interés de la presente evaluación de tecnología sanitaria comprende los pacientes con hipertensión pulmonar asociada a insuficiencia cardíaca avanzada (hipertensión poscapilar), condición en la cual, el origen del aumento de la presión es la falla cardíaca (clasificación II OMS) siendo el mecanismo fisiopatológico distinto al de la hipertensión pulmonar primaria. el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI, no aprueba el uso de Bosentan para el tratamiento de pacientes con hipertensión pulmonar asociada a insuficiencia cardiaca avanzada, no reactivos a test vasodilatador y candidatos a trasplante cardiaco.

Seguridad y eficacia de torasemida en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de insuficiencia cardiaca congestiva / Safety and efficacy of torasemide in the treatment of patients diagnosed with congestive heart failure

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) ha recibido la solicitud de evaluar el uso de la seguridad y eficacia de torasemida en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de insuficiencia cardiaca congestiva dentro del sistema de EsSalud, indicación actualmente no contemplada en el petitorio de medicamentos. Generalidades: A pesar de los continuos avances en el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardiaca, también llamada insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), en las últimas décadas, la casuística de ICC sigue siendo muy importante alrededor del mundo. Sólo en los Estados Unidos se estima que 5.1 millones de adultos padecen de ICC con 825,000 nuevos casos al año, estimándose que para el año 2030 se espera que la prevalencia aumente un 46%, resultando en más de 8 millones de adultos afectados. Tecnología Sanitaria de Interés: Torasemida: Torasemida (torasemide, torsemide) es un diurético de asa que actúa sobre la rama gruesa ascendente del asa de Henle promoviendo una rápida excreción de agua, sodio y cloruro. Como tal fue aprobado por la FDA en agosto de 1993 originalmente como un diurético para el manejo de edema secundario a insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal o enfermedad hepática, así mismo, su uso está aprobado sólo o en combinación con otros agentes antihipertensivos para el manejo de hipertensión. METODOLOGÍA: El protocolo de esta revisión sistemática fue preparado y revisado con el equipo técnico de IETSI. Las siguientes fuentes han sido revisadas y consultadas con la intención de buscar la mejor evidencia disponible que directamente responda a la pregunta PICO de esta evaluación: Medline/Pubmed, Embase, Scopus, Web of Science, Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), Cochrane Library, Translating Research into Practice (TRIP Database), Institute for Health Technology Assessment Ludwig Boltzmann Gelsellschaft (LBI-HTA) de Austria, American Heart Association (AHA) de los Estados Unidos, American Society of Cardiología (ASC) de los Estados Unidos, European Society of Cardiología (ESC) de Europa, National Guideline Clearinghouse (NCG) de los Estados Unidos, National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido National Institute for Health Research (NIHR) del Reino Unido Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) Scottish Medicines Consortium (SMC). RESULTADOS: Luego de revisar un total de 485 referencias resultados de nuestra búsqueda bibliográfica, logramos filtrar 98 referencias relevantes para nuestra pregunta PICO de interés (Tabla 1), de los cuales sólo nueve referencias fueron finalmente seleccionadas para nuestro análisis toda vez que constituían referencias que respondían a la pregunta PICO de interés de este dictamen, incluyendo tres guías de práctica clínica, dos meta-análisis, cuatro ensayos clínicos de fase III. CONCLUSIONES: A la fecha no se disponen de evidencias suficientes para recomendar torasemida en comparación con furosemida como una alternativa de tratamiento más eficaz, seguro y costo efectiva en el manejo de pacientes con ICC y clase funcional NYHA III o IV. La evidencia disponible sugiere que torasemida no ofrece mayores beneficios que furosemida en términos de sobrevida, disminución de la clase funcional NYHA, disminución de las tasas de re-hospitalizaciones, mejora de la calidad de vida o disminución de los eventos adversos. De manera aislada algunos estudios dan cuenta de que torasemida puede disminuir las tasas de re-hospitalización y mejorar algunos aspectos de calidad de vida, sin embargo esta evidencia no es consistente con la de otros estudios que no confirman estos hallazgos y lo que es más importante, en general este tipo de evidencias no es extrapolable a la población de interés de este dictamen toda vez que la gran mayoría de participantes por estos estudios fueron enrolados con una clase funcional NYHA II, los menos con una clase funcional NYHA III y sólo en raras ocasiones con una clase funcional NYHA IV. la fecha no se dispone de evidencias que soporten la hipótesis de que torasemida representa una alternativa de tratamiento más costo-efectiva que furosemida en el manejo de los pacientes con ICC. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI no aprueba el uso de torasemida como una alternativa a furosemida en el manejo de pacientes con ICC y clases funcionales NYHA III o IV.

Ivabradina para o tratamento de insuficiência cardíaca crônica moderada a grave em indivíduos com frequência cardíaca ≥70 bpm e que toleram menos de 50% da dose alvo recomendada de agentes betabloqueadores / Ivabradine for the treatment of moderate to severe chronic heart failure in subjects with heart rate ≥70 bpm and tolerating less than 50% of the recommended target dose of beta-blocking agents

Contexto: A insuficiência cardíaca crônica é uma síndrome sistêmica complexa e progressiva que se caracteriza por comprometimento da perfusão tecidual, com sintomas característicos de dispneia, fadiga, além de piora da qualidade de vida. A síndrome está relacionada a altas taxas de mortalidade e hospitalização. Ivabradina é um protótipo de medicamentos que agem na frequência cardíaca e que recentemente foi aprovada para tratamento de insuficiência cardíaca crônica associada a betabloqueadores em indivíduos em estágios mais avançados da doença e que mantêm a frequência cardíaca alta mesmo em tratamento com as doses mais altas toleradas desses medicamentos. Pergunta: A associação de ivabradina ao tratamento convencional com betabloqueadores é eficaz e segura no tratamento de pacientes com insuficiência cardíaca crônica, quando comparada ao tratamento com betabloqueadores? Evidências científicas: Foram avaliados 15 estudos, dentre os quais um ensaio clínico duplo-cego, randomizado e controlado por placebo no qual se incluíram 6.500 indivíduos com insuficiência cardíaca crônica em estágio funcional NYHA II a IV e frequência cardíaca ≥70 bpm. O tratamento com ivabradina em dose média de 6 mg duas vezes ao dia em associação a betabloqueadores por 23 meses diminuiu o risco de internação por piora no quadro de insuficiência cardíaca em 26%, ao que se associa um NNT de 20 (IC 95% 15 a 31). O medicamento não demonstrou efeito no desfecho primário mortalidade por causas cardiovasculares como também não se observou diminuição de risco de mortalidade por todas as causas. Observou-se uma diminuição no risco de mortalidade por insuficiência cardíaca, desfecho secundário, embora associada à imprecisão importante, em função das baixas taxas de eventos e do amplo intervalo de confiança (NNT 83, IC 95% 52 a 333). Por meio de outros estudos sugere-se que o medicamento tenha efeitos na reversão do remodelamento cardíaco associada à progressividade da doença, diminuição de biomarcadores relacionados à insuficiência cardíaca e na diminuição da pós-carga cardíaca, melhorando o funcionamento ventricular e acoplamento ventrículo arterial, sem, entretanto, interferir na função renal. Identificaram-se efeitos na diminuição da frequência cardíaca e da variação da frequência cardíaca. O uso do medicamento está associado a um NNH de 58 (no período de dois anos) em relação ao desfecho fibrilação atrial em indivíduos com frequência cardíaca maior que 70 bpm. Discussão: O principal benefício do medicamento, cujo efeito foi avaliado por meio de evidência de alta qualidade, é evitar internações por piora no quadro de insuficiência cardíaca. O efeito relativo é de uma diminuição de 26% quando se compara ao uso isolado de betabloqueadores. Entretanto, mesmo para o desfecho de maior benefício, o efeito absoluto ainda é muito baixo, atingindo uma diminuição de 4,9% apenas. Para outros desfechos de hospitalização, o efeito absoluto é ainda mais baixo e mais impreciso. Não houve efeito na mortalidade de forma que o uso do medicamento não obteve efeito nos desfechos mortalidade por todas as causas e por causas cardiovasculares. O efeito estatisticamente significativo observado para diminuição em mortalidade por insuficiência cardíaca partiu de uma medida de baixa qualidade e, portanto, um efeito de baixa confiabilidade e bastante passível de modificação por trabalhos futuros. O medicamento aumenta o risco de fibrilação atrial, como um NNH de 83. Os resultados da análise econômica são frágeis e partem de informações imprecisas, principalmente sobre a estimativa, em termos quantitativos, da população elegível ao tratamento com ivabradina. Decisão: Não incorporar a ivabradina para o tratamento de insuficiência cardíaca crônica moderada a grave em indivíduos com frequência cardíaca ≥ 70 bpm e que toleram menos de 50% da dose alvo recomendada de agentes betabloqueadores, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Foi publicada a Portaria Nº 19, de 24 de maio de 2016.

Sacubitrilo en combinación con valsartán para insuficiencia cardiaca crónica / Sacubitril in combination with valsartan for chronic heart failure

CONTEXTO CLÍNICO: La insuficiencia cardíaca (IC) es un síndrome clínico que representa la etapa terminal de varias cardiopatías. Se produce por una falla en la función de bomba del corazón, definida como la incapacidad para mantener adecuadamente la circulación sanguínea de acuerdo a los requerimientos metabólicos del organismo. La causa más frecuente de IC en la enfermedad coronaria, siendo otras causas las valvulopatías, miocardiopatías y cardiopatías congénitas. La IC representa uno de los motivos más frecuentes de consulta en la sala de emergencias y una causa habitual de hospitalización en unidades de cuidados intensivos. La prevalencia en la población adulta de los Estados Unidos oscila entre el 1% al 2% y alcanza el 10% en personas de entre 75 y 80 años. En Argentina, la prevalencia se estima en 1 a 1,5%. Se puede clasificar según la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) en cuatro clases funcionales desde leve a severa (I-IV). El diagnóstico se realiza a través de la anamnesis y examen físico característicos. Como complemento del cuadro clínico y debido a que muchas veces puede ser difícil el diagnóstico, como en el caso de enfermedad leve o pacientes obesos, se pueden solicitar pruebas que reflejen cambios estructurales cardiacos o signos de congestión en el paciente. Además, debido a que la función ventricular se acompaña de una activación del sistema neuro-humoral, la determinación de niveles elevados de péptido natriurético cerebral (siendo los más utilizados BNP y NT-BNP) es de utilidad tanto para el diagnóstico como para el seguimiento del paciente. Los pacientes con clase funcional NYHA II/III usualmente tienen valores de BNP entre 200-500 pg/ml y cuando tienen síntomas más severos pueden llegar a valores de BNP de 400-600 pg/ml. Se aconseja que con el tratamiento estándar el BNP debe alcanzar un valor menor de 200-300 pg/ml. Entre los tratamientos farmacológicos propuestos para la IC se encuentran los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (enalapril, lisinopril, etc), los antagonistas de la aldosterona (espironolactona, eplerenona, etc), los bloqueadores del receptor de angiotensina (candesartán, losartán, valsartán, etc), los beta-bloqueantes (propanolol, cervedilol, atenolol, etc), la digoxina y los diuréticos (furosemida, ácido etacrínico, espironolactona, etc) entre otros. Se postula el uso de sacubitrilo en combinación con valsartán para la insuficiencia cardiaca crónica debido a que podría mejorar la mortalidad y las tasas de hospitalización. TECNOLOGÍA: Sacubritilo en combinación con valsartán (SV/ Entresto®, Novartis Pharmaceuticals Corporation) es un fármaco de acción dual que se compone de un inhibidor de la neprilisina (sacubritil) y un antagonista del receptor de la angiotensina-II (valsartán). La neprilisina es un endopéptido inhibidor de la angiotensina-I, que además degrada a los péptidos natriuréticos, bradiquinina y adrenomodulina, por lo que su inhibición provoca un aumento de los mismos con un efecto vasodilatador y reducción del volumen extracelular. Por su parte, el valsartán es un bloqueador del receptor tipo 1 de la angiotensina-II, que también provoca vasodilatación y reducción del volumen extracelular. La disminución de la presión arterial es fundamental para el manejo de un paciente con IC dado que provoca una mejora en el flujo sanguíneo con la reducción de carga cardíaca. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de sacubitril en combinación con valsartán en la insuficiencia cardiaca crónica. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron dos ECAs, una GPC, una ETS y dos políticas de cobertura. CONCLUSIONES: La evidencia con respecto a sacubitrilo en combinación con valsartán para insuficiencia cardiaca es escasa y de alta calidad. Un único ensayo clínico aleatorizado mostró un beneficio en la reducción de las muertes de todas las causas, muertes cardiovasculares y hospitalizaciones relacionadas con insuficiencia cardiaca al ser comparada con enalapril, en pacientes con insuficiencia cardíaca estable clase funcional (NYHA) II-III con fracción de eyección menor a 35%, péptido natriurético elevado y que cumplan con el tratamiento estándar recomendado. No se encontraron reportes de resultados a largo plazo ni en subgrupos específicos (alto riesgo, enfermedad de Chagas). Una guía de práctica clínica de Canadá y una evaluación de tecnología sanitaria de Estados Unidos recomiendan de forma condicional la combinación sacubitrilo / valsartán en insuficiencia cardiaca leve a moderada. Las políticas de cobertura identificadas (Estados Unidos) incluyen sacubitril / valsartán dentro de su cobertura. Su alto costo podría limitar la disponibilidad del tratamiento.

Evaluación de efectividad y seguridad de beta bloqueadores en pacientes con hipertensión arterial e insuficiencia cardiaca / Evaluation of effectiveness and safety of beta-blockers in patients with hypertension and heart failure

Introducción: La HTA es una enfermedad crónica caracterizada por un aumento sostenido en los niveles de la TA normal. La cronicidad de la HTA afecta otras estructuras anatómicas siendo un factor de riesgo para el desarrollo de varias enfermedades. Sin embargo, a pesar de contar con varias opciones terapéuticas, determinar su efectividad comparativa y escoger la terapia antihipertensiva es difícil, ya que la selección de ésta puede estar influenciado por muchas variables y por la amplia gama de terapia que está disponible. Objetivo: Evaluar la efectividad y seguridad de fármacos bloqueadores de los receptores beta adrenérgicos, comparados entre sí para el tratamiento de pacientes con HTA y insuficiencia cardiaca concomitante. Metodología: se realizó una evaluación crítica a través de una búsqueda sistemática en bases de datos electrónicas, diseñadas con vocabulario controlado y no controlado, además, de indagar con expertos sobre la disponibilidad de estudios publicados y no publicados, en inglés y español, la tamización de los resultados fue llevada a cabo por 2 revisores expertos. Los hallazgos de efectividad y seguridad fueron extraídos de los estudios con mejor calidad metodológica, buscando obtener información para todas las comparaciones y desenlaces de interés. Resultados: En la evidencia encontrada no se hallaron diferencias estadísticamente significativas para los cambios de FrC, TAS y TAD pero si para mortalidad, favoreciendo a carvedilol sobre metoprolol (HR 0.71, IC 95 0.56-0.90). Conclusiones: No hay diferencias entre BB para la FrC, TAS y TAD. Para mortalidad carvedilol es más efectivo que metoprolol. Seguridad: No hay diferencias en cuanto a nebivolol versus carvedilol en cuanto eventos adversos. No se encontró evidencia para otras comparaciones.(AU)